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分子医学研究所罗金才团队首次揭示脑膜淋巴管

作者: 甘诺颖 发布时间: 2020年03月11日 12:05:22

2020年2月24日,北京大学分子医学研究所罗金才课题组及其合作者在Cell Research发表了的题为“Meningeal lymphatic vessels regulate brain tumor drainage and immunity”的研究论文,开创性地证明脑膜淋巴管可以通过促进免疫细胞迁移增强抗脑瘤的免疫反应,显著提升抗脑瘤免疫疗效,从而不仅揭示了脑膜淋巴管的一个全新的功能,而且也为脑瘤提供了一个很有潜力的治疗选择。

脑瘤属于最令人生畏的肿瘤之一,在中国的癌症发病率和死亡率位居前十位。遗憾的是,目前针对脑瘤的治疗手段非常有限,且疗效预后不好。近年来,以PD-1抗体为主导的肿瘤免疫疗法虽然为多种肿瘤治疗带来希望,但对于脑瘤却乏善可陈,一个重要原因是脑肿瘤引发的免疫反应非常有限。弄清机体免疫系统如何识别脑瘤抗原、找到增强免疫反应的有效方法,已成为抗脑瘤免疫疗法成功的关键所在。另一方面,淋巴管系统在维持机体体液平衡和免疫监视中都发挥重要作用,但传统的观点认为中枢神经组织缺乏典型的淋巴管系统,加之有血脑屏障的存在,免疫系统缺少对大脑细胞癌变进行有效监控。5年前,一项研究在小鼠和人硬脑膜内都发现了伴行于静脉窦分布的淋巴管道,并证明这种脑膜淋巴管能促进T细胞从脑脊液向颈部淋巴结迁移,进一步研究提示脑膜淋巴管与中枢神经系统炎症及神经退行性疾病的发生和发展密切相关。然而,人们对脑膜淋巴管在脑瘤免疫中的作用却所知甚少。

罗金才团队利用小鼠脑瘤模型,首先观察到脑瘤可以诱导明显的脑膜淋巴管重构和新生,并发现过表达血管内皮生长因子C(VEGF-C)能显著增强PD-1和CTLA-4抗体的抗肿瘤效果(图1)。

分子医学研究所罗金才团队首次揭示脑膜淋巴管

分子医学研究所罗金才团队首次揭示脑膜淋巴管

图1:脑膜淋巴管与抗脑瘤免疫。小鼠颅内移植肿瘤后,出血显著的脑膜淋巴管重塑与新生(左侧);过表达淋巴管内皮新生因子VEGF-C能显著增强PD-1和CTLA-4双抗体联合抗肿瘤效果(右侧)。

有意思的是,2020年1月15日Nature在线发表了美国耶鲁大学Akiko Iwasaki教授、Jean-Leon Thomas教授及其合作者的脑瘤研究成果,从免疫治疗的角度,也报道了类似结论。因此,罗金才和Akiko Iwasaki两个课题组的独立研究,通过令人信服的证据,互相印证,首次揭示脑膜淋巴管在脑肿瘤免疫反应中所起的重要作用。脑膜淋巴管的发现者,美国弗吉尼亚大学脑免疫与胶质细胞中心(Center for Brain Immunology and Glia)Jonathan Kipnis教授高度评价了这两项工作,指出这些研究不仅为提升抗脑肿瘤免疫疗法提供了崭新策略,也强化了脑膜淋巴管在调控T细胞应对脑组织抗原反应过程中的关键角色。

北京大学分子医学研究所博士生胡雪婷、邓秋萍、马璐为共同第一作者,该项目由北京大学分子医学研究所罗金才教授课题组与北京大学生物医学前沿创新中心汤富酬教授、第三军医大学西南医院卞修武院士、解放军总医院第五医学中心刘兵研究员、苏州大学唐仲英血液学研究中心何玉龙教授等课题组合作完成。本工作获得国家自然科学基金委重点项目、科技部重点研发计划等经费的支持。

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